ACE抑制剂及其相关药物简介

高血压常常能引起一些严重疾病,如冠心病、中风、心力衰竭。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACE抑制剂)是一种常用于治疗高血压和充血性心力衰竭的一类药物。这类药物能引起血管扩张的同时降低血量,从而起到血压下降的作用,它们能对血管紧张素转化酶起到抑制作用。2009年,ACE抑制剂在US最有用的处方药物中位列第四。

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS,也称RAAS)是人体内重要的血压调节系统,它包括肾素、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素原(angiotensinogen)、血管紧张素(Ang)和血管紧张素受体(Ang II受体,AT-R)。肾素经肾静脉进入血液后催化肝脏分泌进入血浆中的angiotensinogen转变成Ang I,Ang I基本没有生物学活性。而后,Ang I在转换酶作用下降解为Ang II,Ang II可被氨基肽酶水解为Ang III。这三种血管紧张素均有生物活性,其中Ang II、Ⅲ的生物活性较强,但Ang III在血中的浓度较低,故以Ang II的生物活性最强;Ang II具有高效的收缩血管作用,从而使血压升高。过度激活的RAS是产生高血压的原因之一,一般采用ACE抑制剂、Ang II受体拮抗剂和肾素抑制剂来抑制RAS。

ACE制剂药物通常称为“普利”类,根据它们的分子结构特征,可分为巯基类、二甲酸类和磷酰基类。

巯基类

卡托普利(Captopril)

卡托普利是第一个ACE抑制剂,作为一个新的作用机制,它的发现在当时引起了一阵轰动。1975年美国百时美施贵宝公司三位研究员开发了卡托普利,1977年获得US专利,于1981年4月6日获美国FDA批准上市,批准公司为ParPharm(已被Endo以80.5亿美元收购),商品名为Capoten®。FDA网站显示,Par Pharm生产的Capoten®已撤市,目前的RS为Mylan Pharm。与大部分ACE抑制剂不同的是,卡托普利并非前体药,口服体内吸收能达到70%;餐后服用能降低其生物利用度。卡托普利片是本次一致性评价需要完成的项目,CFDA拟定的参比制剂为百时美施贵宝。关于卡托普利的报道太多,在此就不再详谈。卡托普利除了可作卡托普利片外,还可与氢氯噻嗪联用作为复方片剂。

根据Evaluate数据,2015年卡托普利全球销售额约为$1800万;2016年全球销售额约为$1700万。

二甲酸类

依那普利(Enalapril)

依那普利是由默克Merck开发的用于竞争卡托普利的第二个ACE抑制剂,它没有卡托普利的异味(因巯基引起的)。通过将卡托普利结构上那个的巯基替换为羧基,并对结构进行相关修饰,使之最终获得与卡托普利具有相似效能的依那普利拉;然而依那普利拉生物利用度低,因此通过酯化作用将其最终变为依那普利。1985年12月24日,Valeant Pharms生产的马来酸依那普利片获得FDA批准的NDA,商品名为Vasotec®,批准规格为2.5mg、5mg、10mg和20mg;1988年02月,Biovail Labs生产的依那普利注射液获得FDA批准的NDA,商品名为Vasotec®,批准规格为12.5mg/ml,现已撤市。马来酸依那普利片和依那普利注射液现均已有较多ANDA。固态下依那普利稳定性良好,但其以溶液状态存在时易发生降解。CFDA网站显示,已获批Merck生产的马来酸依那普利片,批准规格为5mg和10mg,国内目前已有多家企业获得马来酸依那普利片的批准文号。

根据Evaluate数据,2015年依那普利全球销售额约为$2200万;2016年全球销售额约为$2500万。

赖诺普利(Lisinopril)

赖诺普利是继卡托普利、依那普利之后的第三个ACE抑制剂,由Merck科学家对依那普利进行系统的改造而获得的赖氨酸衍生物,1987年被批准用于治疗高血压,1993年被批准用于充血性心力衰竭。为解决Merck公司自产的依那普利和赖诺普利矛盾问题,Merck与AstraZeneca达成协议共同销售赖诺普利。1987年12月Merck申请的赖诺普利片获得FDA批准的NDA,商品名为Prinivil®,批准规格为2.5mg、5mg、10mg、20mg和40mg,其中2.5mg已撤市;1988年05月,Alvogen申请的赖诺普利片以Type-5获得FDA批准的NDA,商品名为Zestril®,批准规格为2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和30mg。赖诺普利专利期为2002年,至此,全球已出现较多相关仿制药及品牌药。CFDA显示,我国已批准进口AstraZeneca UK的赖诺普利片,批准规格为5mg、10mg和20mg;目前国内已有较多企业获得赖诺普利片的批件。

根据Evaluate数据,2015年赖诺普利全球销售额约为$8400万;2016年全球销售额约为$8200万。

雷米普利(Ramipril)

雷米普利是一种治疗高血压和充血性心力衰竭的药物,是从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的ACE抑制剂雷米普利拉,是强效和长时间作用的ACE抑制剂。雷米普利原研企业为德国Hoechst AG(后被Aventis兼并,称为Sanofi-Aventis的子公司),1989年首次在法国上市。1991年01月,King Pharms申请的雷米普利胶囊获得FDA批准的NDA,商品名为Altace®,批准规格为1.25mg、2.5mg、5mg和10mg。雷米普利专利期为2008年,至此,全球已出现较多相关仿制药及品牌药,如澳大利亚的Prilace®,菲律宾的Ramipro®、美国的Altace®。CFDA显示,我国已批准进口Sanofi-Aventis的雷米普利片,批准规格为2.5mg、5mg和10mg;目前国内仅有两家企业获得雷米普利片的批件。

根据Evaluate数据,2015年雷米普利全球销售额约为$700万;2016年全球销售额约为$600万。

贝那普利(Benazepril)

盐酸贝那普利是新一代ACE抑制剂,也是一个前体药物,口服吸收后在体内经肝脏水解生成活性的二元羧酸贝那普利拉,贝那普利拉的活性是盐酸贝那普利的1000倍。盐酸贝那普利是一线抗高血压药物,是第一个能适用于肝肾功能不全患者的ACE抑制剂。盐酸贝那普利的原研企业为Giba-geingy (Novartis诺华前身),1982年申请了EPO专利,1990年首次在丹麦上市,商品名为Lotensin®。1991年06月,US Pharms申请的盐酸贝那普利片获得FDA批准的NDA,商品名为Lotensin®,批准规格为5mg、10mg、20mg、40mg。CFDA显示,我国目前仅批准进口盐酸贝那普利原料药,有5家企业获得盐酸贝那普利片批件,包括北京诺华制药。

根据信狐数据,贝那普利诺华总销售额约为5.6亿;深圳信立泰总销售额约为4200万,其它企业销售额在百万级别。

喹那普利(Quinapril)

盐酸喹那普利是一个前体药物,口服吸收后在体内经肝脏水解生成活性的酸二型化合物喹那普利拉,可以高效抑制ACE从而阻断Ang I转化为Ang II,同时增强了缓激肽的活性,降低了RAS的活性。喹那普利结构中存有强亲脂性结构苯并吡啶双元环,具有较强的脂溶性,易通过主动扩散进入血液循环而向各组织器官转运,从而保证其发挥更强的药理作用。盐酸喹那普利片的原研为辉瑞Pfizer,1991年11月获得FDA批准的NDA,商品名为Accupril®,批准规格为5mg、10mg、20mg和40mg。CFDA显示,目前无进口盐酸喹那普利片,国产仅哈药集团制药总厂获得批件,批准规格为10mg。

根据IMS数据,2015年喹那普利全球销售额约$1.03亿,其中美国市场销售额约$0.22亿;根据PDB数据,国内市场的销售额约人民币10.94万元。

培哚普利(Perindopril)

培哚普利是一种新型的长效ACE抑制剂,可减少Ang II的生产和缓激肽降解,从而达到改善心肌重构的目的。培哚普利一般用于治疗高血压、心力衰竭,培哚普利精氨酸和培哚普利叔丁胺盐可用于治疗冠心病。培哚普利在改善心血管重构方面与氯沙坦钾具有等效性。1993年12月,Symplmed Pharms向FDA申请了培哚普利叔丁胺片的NDA,商品名为Aceon®,批准规格为2mg、4mg、8mg。CFDA显示,我国目前仅批准进口盐酸贝那普利原料药,仅施维雅(天津)制药有限公司和上药东英(江苏)药业有限公司获得培哚普利叔丁胺片的批件。

根据信狐数据,施维雅总销售额已达到6.4亿人民币;上药东英总销售额约为610万人民币。

莫昔普利(Moexipril)

莫昔普利也是一种强效的ACE抑制剂,一般用于治疗高血压和充血性心力衰竭。莫昔普利可以单服也可以与其它高血压药、利尿药联用。莫昔普利能抑制血管紧张素I向血管紧张素II的转变。莫昔普利一般以盐酸莫昔普利使用,是一种前体药,在体内肝脏处代谢产生活性成分莫昔普利拉。莫昔普利口服后不能完全被吸收,生物利用度较差,但它的半衰期较长,可维持一日一次给药。1995年04月,UCB Inc向FDA申请了盐酸莫昔普利片的NDA,商品名为Univasc®,批准规格为7.5mg和15mg,现已撤市;目前有4家仿制药公司获得ANDA。CFDA显示,国内目前没有盐酸莫昔普利原料药和盐酸莫昔普利片批件。

群多普利(Trandolapril)

群多普利也是一种前体药,口服后在体内水解为活性代谢产物群多普利拉,40% – 60%可被吸收。群多普利的亲脂性大于卡托普利和依那普利,能作用于组织中肾素-血管紧张素系统,抑制局部组织中ACE的活性。群多普利可使动脉收缩压、舒张压、平均动脉压下降,心率无明显变化。1996年04月,Abbvie向FDA申请了群多普利片的NDA,商品名为Mavik®,批准规格为1mg、2mg和4mg;目前有10家仿制药公司获得ANDA,其中5家撤市。CFDA显示,国内目前没有群多普利原料药和群多普利片批件。

磷酰基类

福辛普利(Fosinopril)

福辛普利是第三类ACE抑制剂,通过抑制血管紧张素转化酶减少Ang II生产,使血管扩张,能有效改善全身血流动力学和降低血压。福辛普利与其它ACE抑制剂类似,口服生物利用度差,因此一般将其离子化。福辛普利是一个前体药,在体内转变为福辛普利拉。福辛普利的原研公司是施贵宝BMS,1991年05月获得FDA批准福辛普利钠片的NDA,商品名为Monopril®,批准规格为10mg、20mg和40mg,现均已撤市;目前已有11家仿制药企业获得ANDA,其中5家已撤市。CFDA显示,国内目前仅进口福辛普利钠原料药,无制剂产品进口;目前中美施贵宝制药和华海制药获得国内福辛普利钠片的批件,上海现代制药获得福辛普利钠胶囊的批件,福辛普利钠原料药国内目前仅批准华海药业一家(华海药业也获得FDA批准的ANDA)。

根据Newport数据,2015年福辛普利全球销售额约$0.82亿,其中美国市场销售额约$0.12亿;根据PDB数据,国内市场的销售额约人民币1.95亿元。

来源:药渡头条