痛风治疗新药研究进展

痛风是由于体内尿酸生成增多,和(或)尿酸排泄减少而致的血尿酸(serum uric acid ,sUA)水平升高,形成单钠尿酸盐结晶(monosodium urate crystals,MSUC),沉积在关节及周围组织和肾中,从而引起自身炎症反应和关节形态学改变的一种代谢性疾病。痛风是成年男性中最普遍的一种炎性关节病,并且在发达国家其患病率呈上升趋势,已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病。

降低sUA 水平,使其低于饱和阈值,可使现有的 MSUC 溶解,从而防止新晶体进一步形成。欧洲抗风湿联盟和美国风湿病学会把降低血尿酸水平作为治疗痛风的指标,建议sUA 不得>357 μmol/L,由此可见降低sUA 水平是治疗痛风、预防痛风复发的重要措施。目前,用于抗高尿酸血症的药物主要有 4 大类:以嘌呤代谢关键酶为靶点的降尿酸药物:托匹司他和乌地(ulodesine);以肾小管尿酸转运体为靶点的降尿酸药物:来辛奴拉(lesinurad)、RDEA3170、阿卤芬酯(arhalofenate)和 UR- 1102;黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)和肾小管尿酸转运体的双重抑制剂:KUX- 1151 和RLBN1001;尿酸氧化酶:培格洛替酶(pegloticase,Krystexxa)和拉布立酶(rasburicase,Fasturtec)。

1、 以嘌呤代谢关键酶为靶点的降尿酸药物

黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)是体内嘌呤分解代谢过程中的关键酶,包括黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)和黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH),均能催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸。目前用于临床治疗痛风的一线药物别嘌醇(allopurinol)就属于这一类药物,具有较强的降尿酸效果,但别嘌醇会引起严重的过敏反应、抑制骨髓造血功能等不良反应。另一个上市不久的XOR 抑制剂非布索坦,其降尿酸作用优于别嘌醇,对别嘌醇过敏患者也安全有效。

托匹司他(FYX-051)由日本富士药品株式会社研发,是一种新的选择性XOR 抑制剂,其IC50 值为 5.3 nmol/L,稳态动力学研究显示该药最初以竞争性结合方式抑制XOR 活性,其Ki 值为5.7 nmol/L,之后与XOR 形成稳定的酶-抑制剂复合物,解离半衰期为20.4 h,并且酶活性不能完全恢复。体内研究表明,托匹司他剂量和时间依赖性地降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠的血尿酸水平,其ED50 值为0.15 mg/kg,显示出高效的特点。已于2013 年6月在日本获得批准上市。

乌地辛(BCX4208)是一种嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase,PNP)抑制剂,与黄嘌呤氧化酶抑制剂或选择性XOR 抑制剂相比,能更强地抑制尿酸前体的产生。该药Ⅱ期临床试验给予85 名痛风患者服用不同剂量(40 ~ 240 mg/d),结果表明80 mg/d 给药组中30%痛风受试者的血尿酸水平降到<357 μmol/L,21%<297.5 μmol/L,但无<238 μmol/L 的患者;240 mg/d 给药组中77%的患者的血尿酸降到<357 μmol/L、54%<297.5 μmol/L、23%<238 μmol/L,并且给药组的不良反应与安慰剂组比较未见显著差异,但高剂量组腹泻(20%)和出疹(13%)情况较低剂量组更多。在另一项Ⅱ期临床试验中,研究了该药低剂量(20、40和80 mg/d)的联合不同剂量的别嘌醇的降尿酸效果,发现有协同降低sUA 的作用,当服用乌地辛40 mg/d 和别嘌醇300 mg/d时全部受试者的sUA降到了<357 μmol/L。值得注意的是,虽然其作为一种PNP 抑制剂,有显著的降尿酸效果,但由于PNP 缺乏时会引起免疫缺陷和自身免疫性疾病,所以安全性不是很理想。

2 、以肾小管尿酸转运体为靶点的降尿酸药物

在痛风治疗中,促尿酸排泄是另一个重要的降尿酸疗法。在全基因组关联研究中发现,肾分布有多个与尿酸转运相关的转运体,影响着肾尿酸的排泄,如尿酸盐阴离子转运体 1(urate anion trans⁃ port protein 1,URAT1)、葡萄糖转运体 9(glucose transporter 9,GLUT9)和有机阴离子转运体家族(or⁃ganic anion transporters,OAT)等。URAT1 是有机阴离子转运体中的一员,由SLC22A12 编码,是一种尿酸-阴离子交换体,临床上用的促尿酸排泄药如苯溴马隆即是通过抑制该转运体的尿酸转运功能而达到降低血尿酸水平,治疗痛风的效果。GLUT9 属于葡萄糖转运体家族,由SLC2A9 基因编码,最初被命名为URATv1,GLUT9 的多态性与尿酸的肾排泄变化相关联,影响着血尿酸水平,是一个电压门控性的、高亲和力的肾尿酸转运体。OAT4 由SLC22A11 基因编码,是一个低亲和力转运体,它与噻嗪类降压药引起的高尿酸血症有关。ABCG2是三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2,它刚被发现时作为一种药物转运体,但最近发现其与肾小管和肠的尿酸转运相关。

目前临床上使用的促进尿酸排泄药物非常有限,有苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮(苯磺唑酮,sulfin⁃ pyrazone)等,但研究发现,苯溴马隆有引起暴发性肝炎的危险,已从欧洲市场撤出,美国也因此未批准上市;而丙磺舒和苯磺唑酮均有抑制造血功能的严重不良反应。

来辛奴拉(lesinurad,RDEA594)是(一种非核苷的逆转录酶剂)RDEA806 的活性代谢产物。它能抑制URAT1 和OAT4 的尿酸转运功能,从而促进尿酸在肾的排泄。该药2 次Ⅱb 临床试验表明,给予轻、中度肾损伤的痛风受试者用200、400 和 600 mg/d,肾尿酸排泄增多,其血尿酸水平降低程度与肾功能正常的痛风受试者类似,且未发现严重不良反应,提示肾功能轻、中度损伤不影响该药的疗效,尤其适用于肾功能受损的患者。Ⅲ期临床试验结果表明,该药200 和400 mg/d 与别嘌醇或非布索坦联合用药,有效率可达90%,并且对别嘌醇疗效差的患者,使用该药联合别嘌醇的疗效要优于别嘌醇联合非布索坦用药。另一项多中心开放性临床试验研究了非布索坦(40 或 80 mg/d)与该药(400 mg/d)联合用药持续 7 d,然后在第8 天将来辛奴拉剂量改为600 mg/d继续与非布索坦联合用药持续7 d,结果显示,几乎100%的受试者都实现了血尿酸水平<357、297.5 和238 μmol/L 的目标,而且未发现严重不良反应,只有恶心、腹泻、便秘等常见不良反应,安全性较好,提示联合使用作用机制互补的药物产生的降尿酸作用比增加单一药物剂量的效果更显著。该药已2015 年12 月在美国经食品药物监督管理局(FDA)批准上市,联合黄嘌呤氧化酶抑制剂用于高尿酸血症和(或)痛风的治疗。上市后的进一步用药相关信息尚未报道。

RDEA3170 是新一代的URAT1 选择性抑制剂,是Ardea Bioscience 公司在来辛奴拉的基础上进行结构优化而来,与来辛奴拉相比在治疗痛风方面有更大的潜力。研究发现,RDEA3170 体外对URAT1转运尿酸的抑制作用是苯溴马隆的3 倍、是磺吡酮和丙磺舒的100 倍。在日本痛风患者和无临床症状的高尿酸血症患者中已完成Ⅰ期临床试验,证实了其降尿酸作用。结果表明,其给药剂量为5~ 12.5 mg/d,血尿酸水平平均降低>60%。目前,正在开展Ⅱ期临床试验,评估其最佳治疗剂量,以及与非布索坦和别嘌醇的联合用药,研究结果尚未发布。

阿卤芬酯(MBX-102)是卤芬酯(降脂酰胺,halofe⁃ nate)的对映体,通过抑制肾小管尿酸转运体URAT1、 OAT4 和OAT10,减少尿酸的重吸收,且在体内和体外MSUC-诱发的炎症模型中,该药减少了白细胞介素-1(IL-1)的产生。提示该药不仅有促尿酸排泄作用,还有抗炎作用。Ⅱ期临床试验表明,健康志愿者和糖尿病受试者服用该药600 mg/d 3~6 个月,血尿酸水平普遍降低20%~40%,尽管大多数受试者的血尿酸水平正常,并未因肾功能受损而影响其促尿酸排泄作用。另一项研究表明,当给药剂量为400 mg/d 时,降血尿酸有效率为20%;而剂量为600 mg/d时,有效率为27%(sUA<357 μmol/L)。将该药800 mg加非布索坦80 mg 联合用药,血尿酸水平<238 μmol/L 的有效率为79%。迄今分别开展了该药单药治疗、联合别嘌醇、联合非布索坦的Ⅱ期临床试验,均表明了它是有效的促尿酸排泄药,有良好的应用潜力。

UR-1102 是一种新的促尿酸排泄药。体外实验研究表明,与苯溴马隆相比,该药具有对URAT1 更强的抑制作用和更高的选择性,体内研究表明它能增加实验猴的尿酸排泄分数和降低血尿酸水平,其效价强于苯溴马隆。2015 年,该药在韩国开展Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,对其安全性、药动和药效学等方面进行评价。

3、黄嘌呤氧化还原酶和肾小管尿酸转运体双重抑制剂

XOR 在尿酸生成过程中起到关键作用,而 URAT1 则与尿酸肾排泄过程中尿酸的重吸收环节相关,所以能对URAT1 和XOR 有双重作用的药物,不但阻断了尿酸的生成,还促进了尿酸的排泄,因此对痛风的治疗有着深远的意义,但目前发现的此类药物非常少。

KUX-1151 是第1 个进入临床试验的具有对XO和URAT1 双重作用的药物,为Kissei 制药公司研发的化合物,它作为一种新的高尿酸血症治疗药物,在日本进行Ⅰ期和Ⅱ期(NCT02190786)临床研究,对其安全性和有效性进行临床评价,相关试验结果尚未报道。

RLBN-1001 是一种抗癌药物,但却能显著降低人血尿酸水平,具有对XOR 和URAT1 的双重抑制作用,对GLUT9 无抑制作用,在美国已进入临床研究阶段,但研究结果还未报道。此外,加拿大Warrell 等合成了系列新颖的RLBN-1001 类似物,如RLBN- 2020 系列、RLBN- 3010 系列等,据报道具有更强的活性,抑制XOR 的活性是别嘌醇的4 倍,对URAT1 的抑制作用与来辛奴拉相当,其中一个化合物对GLUT9 还有中等程度的抑制作用。

4、尿酸氧化酶

尿酸氧化酶能把尿酸转化为溶于水的尿囊素,使其更易随尿液排出体外,它存在于大多数啮齿类动物体内,但人类在进化过程中缺失了尿酸酶的表达,因此,只有通过引入外源性尿酸酶,促进尿酸的分解,从而达到治疗痛风的目的。

培格洛替酶在美国和欧洲被开发和应用,它经静脉给药用于治疗严重和难治性痛风。它是第1 个不经胃肠道吸收的痛风治疗药,有显著的降尿酸能力,并且在重度痛风受试者中促进痛风石的重吸收。临床试验已表明,该药有效率为47%(安慰剂对照组为0)。2010 年该药已在美国被批准上市。

拉布立酶仅批准用于治疗癌症化疗时伴随的高尿酸血症。它起效快但作用时间短,它降尿酸作用速度虽明显优于别嘌醇,但由于其与输液反应、过敏反应、高铁血红蛋白血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏引起的溶血高度相关,所以限用于防治血液恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症。

结语

抑制尿酸的生成、促进尿酸的排泄、对急性痛风的抗炎作用是治疗痛风的关键。近半个世纪以来,从别嘌醇到非布索坦,治疗高尿酸血症的新颖药物很少。随着痛风患病率不断升高,人们对治疗痛风新药的需求日益剧增,新药开发越来越受关注。目前,降尿酸新药的研究大多以黄嘌呤氧化酶和肾尿酸转运体作为靶点,取得一定进展,尤其是对尿酸生成和排泄起双重作用的药物开发,更是将治疗痛风的新药推进到一个新的高度,期望能有所突破。

 

 

来源:新药汇